Un equip de la UB culmina la primera síntesi total de la madangamina D, una molècula d’interès biomèdic
Les madangamines, unes molècules policícliques d’estructura complexa aïllades d’esponges marines, són uns alcaloides d’interès biomèdic per la seva activitat citotòxica. Un equip de la UB acaba de descriure en un article de la prestigiosa revista Angewandte Chemie International Edition la primera síntesi total de la madangamina D, una fita científica en aquest àmbit de la química orgànica. Aquest treball científic, el primer que descriu la síntesi d’un alcaloide del grup de les madangamines, està signat pels professors Joan Bosch, Mercedes Amat i Maria Pérez, i pels investigadors Roberto Ballette i Stefano Proto, tots ells del Laboratori de Química Orgànica de la Facultat de Farmàcia i l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).
Unes molècules d’origen marí amb interès biomèdic
Les esponges són uns dels organismes marins més rics en productes bioactius, encara que en moltes ocasions —com ara el cas de les madangamines— les petites quantitats de producte aïllat fan molt difícil un estudi en profunditat de la seva activitat biològica. Les madangamines A i F, els dos alcaloides del grup dels quals es coneixia la citotoxicitat, havien mostrat ser actius enfront de diverses línies cel•lulars tumorals. Ara, la síntesi de la madangamina D ha permès avaluar-ne l’activitat citotòxica in vitro, que és similar a la mostrada per la madangamina A i resulta activa enfront a línies cel•lulars de càncer de colon humà i pàncrees.
Per culminar amb èxit la síntesi de la madangamina D, els experts han emprat els coneixements assolits pel grup de la UB en l’ús de lactames bicícliques derivades de l’(R)-fenilglicinol per a la síntesi enantioselectiva de compostos nitrogenats i alcaloides d’elevada complexitat estructural. A partir d’una lactama d’aquest tipus, se sintetitza de manera completament estereocontrolada el nucli diazatricíclic comú a totes les madangamines. Un cop obtingut aquest nucli, s’elaboren els anells macrocíclics de la madangamina D.
Un procés de síntesi en 27 etapes
La síntesi ha permès disposar per primera vegada d’una mostra pura d’aquest producte natural, ja que quan es va aïllar, en molt petites quantitats, la madangamina D estava impurificada amb un altre alcaloide de la mateixa família (la madangamina E). Com a conseqüència, l’equip de la UB ha pogut fer assajos de bioactivitat en col•laboració amb PharmaMar, empresa especialitzada en la investigació de fàrmacs d’origen marí. D’altra banda, el fet d’haver-la sintetitzat de manera enantioselectiva ha permès confirmar la configuració absoluta d’aquesta família d’alcaloides.
A banda de la dificultat inherent a un procés sintètic amb un nombre elevat d’etapes de síntesi —27 aquest cas—, els punts de màxima dificultat són la formació estereoselectiva dels diversos estereocentres presents en el producte natural i la construcció dels anells macrocíclics de l’alcaloide.
Una fita científica en el món de la síntesi orgànica
Tal com expliquen els autors, «no hi ha cap precedent sobre processos de síntesi d’alcaloides del grup de les madangamines. Hi havia precedents en la preparació del nucli diazatricíclic central d’aquests alcaloides, encara que en la sèrie racèmica i, en la major part dels casos, sense la funcionalització necessària per a la posterior construcció dels anells macrocíclics». De fet, la primera síntesi enantioselectiva del nucli diazatricíclic de les madangamines amb funcionalització adequada per accedir a aquests productes naturals va ser descrita el 2010 per aquest equip de la UB, que forma part del Centre de Recerca i Desenvolupament en Síntesi Orgànica per a la Indústria Quimicofarmacèutica (SINTEFARMA). En l’actualitat, aquest grup de la UB disposa d’una metodologia pròpia que permetrà sintetitzar altres alcaloides d’aquesta família de molècules a partir d’un intermedi comú.♦
Article original: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201402263/abstract
