Premsa universitària de Catalunya, el País Valencià, les Illes Balears, Catalunya Nord, Andorra i l'Alguer|dijous, maig 25, 2017
Sou aquí: Home » Recerca » Identificada una nova conformació del receptor humà d’andrògens, una diana clau per al tractament del càncer de pròstata

Identificada una nova conformació del receptor humà d’andrògens, una diana clau per al tractament del càncer de pròstata 

compartir

CANCER CONSULTATION MAN

· Aquesta nova estructura del receptor nuclear permet explicar més de quaranta mutacions relacionades amb el càncer de pròstata, un dels més comuns arreu del món i en especial a Catalunya

· Basant-se en aquests resultats, l’equip d’investigadors ja ha començat a treballar en el disseny d’una nova generació de fàrmacs per al tractament personalitzat del càncer de pròstata basats en aquests resultats

Un treball internacional liderat per investigadors de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) i de l’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) mostra per primera vegada l’estructura tridimensional dimèrica del domini d’unió a les hormones androgèniques del receptor humà d’andrògens, una conformació que s’ha resistit els investigadors durant dècades. Aquesta nova estructura del receptor nuclear permet explicar més de quaranta mutacions identificades en pacients de càncer de pròstata, un dels més comuns arreu del món i en especial a Catalunya, així com mutacions associades a trastorns del desenvolupament coneguts com a síndrome d’insensibilitat als andrògens.

La recerca està codirigida per Eva Estébanez Perpiñá, investigadora de l’IBUB i professora Serra Húnter, juntament amb l’investigador de l’IIB-Sant Pau Pablo Fuentes Prior, tots dos membres del Grup de Recerca Consolidat Bases Estructurals de Processos Fisiopatològics Fonamentals, reconegut per la Generalitat de Catalunya, i de la Xarxa Nacional de Receptors Nuclears, del Ministeri d’Economia, Indústria i Competitivitat.

El receptor humà d’andrògens és una proteïna clau en el desenvolupament i funcionament normal de la pròstata en resposta a hormones masculines com ara la testosterona. L’activitat desregulada del receptor està relacionada directament amb els processos de carcinogènesi de la glàndula prostàtica. Per aquesta raó, «la resolució de la seva estructura tridimensional és un pas essencial per diagnosticar i pronosticar el càncer de pròstata, com també per monitoritzar la resistència als medicaments dels pacients afectats per aquesta malaltia», apunta Eva Estébanez Perpiñá.

El receptor androgènic ha estat i continua sent la diana central de la lluita contra el càncer de pròstata. La identificació de la seva conformació tridimensional homodimèrica suggereix noves estratègies terapèutiques. «De fet, ja hem començat a explorar el disseny d’una nova generació de fàrmacs en col·laboració amb empreses farmacèutiques internacionals per fer un pas més cap a una medicina de precisió del càncer de pròstata», explica Estébanez Perpiñá.

El treball, publicat a Nature Communications, permet comprendre les bases moleculars de mutacions detectades en individus que pateixen càncer de pròstata, i també en els que pateixen la síndrome d’insensibilitat androgènica (SIA), una malaltia causada per mutacions en el cromosoma X que provoquen una resistència a les hormones masculines.

Cap a una nova generació de fàrmacs per tractar el càncer de pròstata

Actualment, el càncer de pròstata és el tumor maligne més comú en els homes dels països industrialitzats. A Catalunya, se n’ha incrementat el nombre de casos de manera espectacular en els darrers anys i els estudis indiquen que fins a l’any 2020 més de 30.000 individus seran diagnosticats amb aquesta neoplàsia. Les dificultats principals per tractar aquesta patologia són, d’una banda, l’elevada heterogeneïtat clínica, i de l’altra, la ràpida aparició de resistència als fàrmacs utilitzats. Fins ara, els tractaments s’han centrat en compostos coneguts com a antiandrògens, que actuen sobre el receptor androgènic i impedeixen l’acció de les hormones sexuals masculines.

L’estructura tridimensional presentada en aquest treball suggereix importants vies de comunicació al·lostèrica entre les diferents àrees funcionals del domini d’unió als andrògens -és a dir, entre elements de la proteïna que no estan en contacte físic directe-, i que són clau en el funcionament normal i patològic del receptor nuclear. «Aquestes interconnexions identificades en la forma dimèrica de la proteïna suggereixen una complexitat de funcionament molt més gran del que se sospitava fins ara, i tenen un impacte directe en el disseny de fàrmacs que puguin eliminar els efectes secundaris que provoquen els que s’utilitzen actualment», afirma Fuentes Prior.

Els investigadors no tan sols mostren per primera vegada i en alta resolució (2,15 àngstroms) l’estructura dimèrica del domini d’unió a hormones del receptor d’andrògens humà, sinó que també demostren que aquesta conformació és essencial per a l’activitat biològica d’aquest important receptor nuclear. «Els nous fàrmacs que es desenvolupin a partir d’aquesta descoberta -afegeix Fuentes Prior-, en lloc de competir amb la unió de les hormones naturals, com ho fan el antiandrògens actuals, bloquejaran els processos fisiopatològics que es deriven de la unió d’aquestes hormones», conclou l’investigador.

En la recerca, que signa Marta Nadal de l’IBUB com a primera coautora, també hi han participat Marta Taulés, investigadora dels Centres Científics i Tecnològics de la UB, i l’equip de Marta Vilaseca, investigadora de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, tots dos centres ubicats al Parc Científic de Barcelona, a més d’investigadors de l’equip del professor Frank Claessens (Universitat Catòlica de Lovaina, Bèlgica) i els investigadors Adriaan Houtsmuller i Martin van Royen (Universitat Erasme de Rotterdam, Holanda).♦

Referència de l’article: M. Nadal, S. Prekovic, N. Gallastegui, C. Helsen, M. Abella, K. Zielinska, M. Gay, M. Vilaseca, M. Taulés, A. B. Houtsmuller, M. E. van Royen, F. Claessens, P. Fuentes-Prior, i E. Estébanez Perpiñá, «Three-dimensional Structure of the Homodimeric Androgen Receptor Ligand-Binding Domain». Nature Communications, 6 de febrer de 2017. Doi: 10.1038/ncomms

Related posts: