Detecten noves espècies en la microbiota intestinal que marquen la diferència entre individus sans i malalts / VHIR

 Un equip d’investigadors del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), amb el Dr. Francisco Guarner al capdavant, són els únics participants espanyols en dos treballs que sumen nous resultats al Projecte MetaHIT. Tots dos estudis, publicats aquest diumenge 6 de juliol a la revista Nature Biotechnology, suposen un pas més en el coneixement del microbioma intestinal. Un dels articles descriu com s’ha ampliat el catàleg de gens microbians coneguts, de 3 milions a 10 milions, i l’altre article explica com s’han identificat, gràcies a un nou enfocament en l’anàlisi bioinformàtica, més de 500 espècies totalment desconegudes fins ara en la microbiota humana.

 A aquesta última troballa se li afegeix una altra dada de rellevància clínica: no totes les mostres estudiades tenen aquesta quantitat d’espècies desconegudes. Les mostres de flora intestinal d’alguns individus tenen molt poques d’aquestes espècies desconegudes i, en analitzar-ho amb més detall, s’ha vist que, curiosament, es tracta de les mostres que pertanyen als pacients amb malaltia de Crohn.“Això posa sobre la taula una dada en la qual hem d’aprofundir”, explica el Dr. Francisco Guarner, “i és que aquestes espècies, fins ara desconegudes, són possiblement les que marquen la diferència entre la microbiota de les persones sanes i la de les malaltes”.

 Aquestes dades són molt importants perquè permeten plantejar estratègies per intentar recuperar aquestes espècies amb intervencions nutricionals: administrant fibres, prebiòtics que ajudin al creixement selectiu d’algunes espècies o probiòtics. Aquests bacteris desconeguts són gairebé amb tota seguretat dels anomenats “bacteris bons”, ja que no són els típics que produeixen una infecció i per això no es coneixen ni s’han aïllat abans. “En aquests casos el trasplantament de femta no és útil, perquè precisament com que es tracta d’espècies més làbils, anaerobis més estrictes i més dependents de l’entorn i dels seus companys, gairebé amb tota seguretat no sobreviurien fora del còlon per poder-los trasplantar. El resultat és que acabarien trasplantant-se i proliferant espècies indesitjables”, prosegueix Guarner.

 Un nou enfocament bioinformàtic

 El Dr. Guarner, responsable d’aquesta recerca i investigadors del Grup de Fisiologia i Fisiopatologia Digestiva del VHIR, va encara una mica més enllà i comenta: “Aquestes espècies no són cultivables, són molt sensibles a l’oxigen, és a dir, són anaerobis molt estrictes i estableixen una gran dependència amb el seu entorn per poder sobreviure. Per aquest mateix motiu quan anem a les bases de dades no n’hi ha ni rastre i fins ara no en sabíem res”. Ha estat només gràcies a aquest nou enfocament d’anàlisi bioinformàtica que han pogut “aflorar”, literalment, aquestes espècies noves en el coneixement de la nostra flora intestinal.

 La clau d’aquesta metodologia és la “comparació per acoblament”, és a dir agrupar tots aquells gens que segueixen un mateix patró pel que fa a la quantitat en què es detecten. Fins ara es detectava un gen característic de bacteris intestinals, per exemple, i amb aquest gen s’identificava l’espècie de microorganisme per comparativa amb dades existents a les bases de dades. “Això té una limitació enorme”, comenta el Dr. Guarner, “i és que només es pot detectar el que ja es coneixia, mentre que es calcula que realment només es coneix amb un 95% de fiabilitat el 10% del material genètic seqüenciat. Això deixa una enorme zona grisa, en la qual s’està treballant ara mateix”.

 La novetat, segons aquest estudi, rau a no fer servir aquestes bases de dades, sinó a detectar un gen d’un microorganisme i veure en quina quantitat es troba en cada individu. Llavors cal buscar tots els gens que segueixen un mateix patró, és a dir que es troben en quantitats semblants en els mateixos individus. D’aquesta manera, si a la mostra d’un individu hi apareixen en quantitats similars determinats gens, s’assumeix que van tots junts, és a dir, que pertanyen als mateixos microorganismes. D’aquesta manera, sense que se sàpiga necessàriament qui és qui, es detecta quina quantitat de microorganismes hi ha. Així l’estudi ha detectat 741 espècies metagenòmiques diferents, anomenades així precisament per la impossibilitat d’adjudicar a la immensa majoria d’elles un nom. D’aquestes espècies, en contrastar-ho amb les bases de dades, s’ha vist que 115 ja eren conegudes, mentre que 518 són desconegudes i, les 108 restants són conegudes parcialment. “Ara sabem com és el genoma d’aquestes espècies metagenòmiques, però no els seus noms i cognoms”, explica el Dr. Guarner. Hi ha un petit nombre de casos en què no se’n coneix l’espècie, però sí el gènere o la família a la qual pertanyen, i aproximadament 200 espècies metagenòmiques de les descrites no es poden classificar de cap manera, ja que més del 80% dels seus gens són totalment desconeguts a dia d’avui.

 Un catàleg de gens que dibuixa un superorganisme cada cop més gran

 Els microorganismes que viuen amb nosaltres es xifren en uns 100 bilions, 10 vegades més que el nombre total de cèl·lules humanes. El Projecte MetaHIT ha acomplert el seu objectiu: desxifrar la caracterització i variabilitat genètica de gran part de la comunitat de microorganismes que viuen al tub digestiu dels humans. Els resultats inicials d’aquest mateix projecte, l’any 2010, van apuntar a 3.300.000 gens diferents, traduïts en 20.000 funcions diferents, 5.000 de les quals eren totalment desconegudes fins llavors. Cada individu posseeix uns 600.000 d’aquests gens microbians i 300.000 són una base que es repeteix de manera constant entre tots els individus. Ara l’anàlisi de mostres s’ha ampliat i s’hi han incorporat mostres procedents de poblacions molt diferents –mostres procedents de població xinesa i de l’Human Microbiome Project (HMP). “En aquest nou estudi la xifra es multiplica per 3 i s’assoleixen els 10 milions de gens microbians, concretament 9.879.896 gens diferents”, destaca el Dr. Francisco Guarner.

 La dada més important és que tot i que s’ha multiplicat per 3 aquest catàleg de gens, la base comuna que es repeteix a totes les mostres, provinguin d’on provinguin, continua sent de 300.000 gens. De manera que la diferència entre els 3,3 i els 10 és a costa de variacions individuals, és a dir, gens “més rars” que es troben en menys d’un 5% o fins i tot en menys d’un 1% de la població.
 Totes aquestes dades dibuixen un nou escenari en el qual caldrà perfilar quin és el paper d’aquestes troballes. “Ara podríem especular sobre quin paper té aquesta diversitat d’espècies no conegudes en les diferents malalties que segueixen un patró inflamatori i la correlació sembla evident, tot i que ara serà el moment de dissenyar estudis basats en la intervenció i per als quals ja estem buscant finançament”, afirma el Dr. Guarner.

 Sobre MetaHIT: un ambiciós projecte europeu de resultats valuosos

 El projecte europeu MetaHIT (Metagenomics Human Intestinal Tract) té com a objectiu l’estudi dels microorganismes de l’intestí i les seves activitats biològiques. MetaHIT va formar un consorci constituït per 13 entitats europees, entre les quals hi ha el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) com a únic participant de l’Estat espanyol. El projecte MetaHIT, que l’any 2008 va rebre 11,4 milions d’euros de la Unió Europea per  investigar el microbioma humà, busca determinar quins paràmetres indiquen un funcionament de l’activitat intestinal normal i, així, saber quins poden relacionar-se amb algun desordre intestinal o nutricional (colitis ulcerosa, malaltia de Crohn, obesitat, etc.) i veure què hi falta o què hi ha en excés i corregir-ho com a part del tractament del desordre intestinal.♦