Universitat de València: Disseny computacional de proteïnes de membrana
Un estudi coordinat per l’ERI BioTecMed (Estructura de Recerca Interdisciplinària en Biotecnologia i Biomedicina) de la Universitat de València i publicat en la revista ‘Scientific Reports’, obri la porta al disseny de noves proteïnes de membrana i a la cerca de fàrmacs amb què tractar processos patològics en els quals participen receptors i transportadors de membrana.
La importància d’aquest treball està en el fet que les membranes biològiques, formades per una doble capa de lípids en la qual es troben multitud de proteïnes que actuen com a receptors, canals i transportadors, representen la frontera entre la cèl·lula i la resta de l’univers. El pas d’informació i de molècules de banda a banda de la membrana, processos inherents a tots els éssers vius, depèn de l’activitat de les proteïnes de membrana integrals, per la qual cosa la vida no es pot concebre sense l’existència d’aquestes proteïnes.
“De fet, les proteïnes de membrana representen entre el 20 % i el 30 % de les proteïnes en els éssers vius, i a més són les dianes d’aproximadament el 60 % dels fàrmacs actualment en el mercat”, indica Ismael Mingarro, catedràtic de Bioquímica i Biologia Molecular a la Universitat de València i coordinador del treball.
En aquesta investigació es demostra que l’eficiència de la inserció en la membrana d’aquestes proteïnes depèn de factors com ara la composició i la longitud o la posició d’aminoàcids concrets dins de les regions que travessen la membrana.
Entre les conclusions principals de la recerca, els científics destaquen que, si es tenen en compte no solament les proporcions sinó també la distribució dels residus aminoàcids en les diferents posicions dins la membrana, “podem aconseguir minimitzar la mida d’aquestes proteïnes, cosa que en facilita la utilització en noves aplicacions biotecnològiques, i que siga possible inserir seqüències amb aminoàcids desfavorables per a aquesta inserció, però que realitzen funcions específiques”, ha explicat Ismael Mingarro. “És a dir, que ens puguem plantejar dotar aquestes proteïnes de noves funcions o modular l’efecte de fàrmacs a través de dissenys racionals”, completa.
La recerca que ha donat lloc a l’article “Biological insertion of computationally designed short transmembrane segments”, publicat a la revista Scientific Reports, ha estat desenvolupada pel Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat de València, el Departament de Bioquímica i Biofísica de la Universitat d’Estocolm i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmic de Barcelona.
Així mateix, els experts destaquen la bona correlació entre les dades d’inserció experimentals i les prediccions obtingudes amb l’algorisme computacional utilitzat. “Una manera de millorar encara més aquest algorisme seria afegir les possibles interaccions entre els aminoàcids, així com l’efecte que té la presència de residus de prolina en aquestes regions”, ha indicat Ismael Mingarro.
La novetat principal que aporta aquesta recerca és que la informació utilitzada de partida s’ha obtingut d’una gran base de dades de proteïnes de membrana l’estructura de la qual ha estat resolta a escala atòmica, a diferència d’altres estudis en què les bases de dades contenien considerablement menys proteïnes i podien presentar biaixos, o es basaven en prediccions, no en observacions reals.
“En el nostre cas, la informació de partida prové de proteïnes natives, que la naturalesa ha seleccionat al llarg de l’evolució conjuntament amb els components lipídics que formen les membranes biològiques”, indica Carlos Baeza-Delgado, investigador predoctoral de la Universitat de València i primer signant de l’article, qui apunta que una altra novetat del treball és “la confirmació estructural dels paràmetres que regeixen l’adopció de l’orientació adequada d’aquestes proteïnes en les membranes biològiques”.
Recerca
La recerca es va dissenyar inicialment al laboratori de la Universitat de València, i per a la seua realització es va contactar com a col·laboradors amb Marc Marti-Renom (del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica-Centre de Regulació Genòmica) i Gunnar von Heijne (de la Universitat d’Estocolm).
En la pràctica, el treball s’ha desenvolupat en dues fases. En la primera es va fer una anàlisi estadística computacional de les seqüències de proteïnes de membrana l’estructura de la qual ha estat resolta, concretament de les parts de les proteïnes inserides a la membrana. Amb les dades obtingudes d’aquesta anàlisi es van generar computacionalment milers de seqüències amb diferent llargària i composició d’aminoàcids, bo i mantenint les proporcions i la distribució per posició dins la membrana que es troben en la naturalesa.
“A continuació –explica Ismael Mingarro– calculem la probabilitat teòrica d’inserció d’aquestes seqüències usant un algorisme de predicció. En la segona fase s’ha assajat experimentalment la inserció a la membrana d’algunes de les seqüències generades usant aproximacions bioquímiques i de biologia molecular”.
A més, els resultats obtinguts es van validar en dos laboratoris diferents. Així, les dades obtingudes al laboratori valencià (http://www.uv.es/membrana) van ser contrastades al laboratori del professor Gunnar von Heijne, a la Universitat d’Estocolm, a través d’una estada de recerca.
La recerca ha tingut la col·laboració del Ministeri d’Economia i Competitivitat a través de fons FEDER; el programa PROMETEUS de la Generalitat Valenciana; la Fundació Sueca per a Recerca Estratègica; o el Consell Europeu de Recerca, entre altres entitats.♦
ARTICLE: Baeza-Delgado, C. et al. “Biological insertion of computationally designed short transmembrane segments”. Sci. Rep. 6, 23397; doi: 10.1038/srep23397 (2016). Enllaç: http://www.nature.com/articles/srep23397
