Descrita la primera via de senyalització del llinatge digestiu en planàries / UB

Un estudi científic descriu per primer cop la funció d’una via de senyalització —en concret, la via dels receptors de factors de creixement epidèrmics (EGFR)— en la diferenciació del llinatge digestiu de les planàries. La via EGFR, molt conservada evolutivament, té un paper fonamental a l’hora de regular la proliferació i diferenciació cel·lular en molts organismes (per exemple, les cèl·lules mare neurals dels mamífers), i està sobreactivada en la majoria de càncers humans. L’article, publicat a la prestigiosa revista Development, té com a autors els investigadors Francesc Cebrià, Sara Barberán i Susanna Fraguas, del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

Estudiant el destí de les cèl·lules mare adultes en les planàries 

La planària Schmidtea mediterranea és un invertebrat que s’utilitza com a model en estudis de genètica del desenvolupament i en recerca biomèdica. Presenta una gran capacitat regenerativa, basada en unes cèl·lules mare adultes pluripotents —els neoblasts— que es mantenen durant tot el cicle vital de l’organisme, i és un model excepcional per estudiar el comportament d’aquestes cèl·lules mare in vivo en processos de regeneració d’un animal sencer a partir d’una petita part. En medicina regenerativa, la investigació amb planàries podria impulsar el disseny de futures teràpies basades en el trasplantament de cèl·lules mare o cèl·lules diferenciades a partir de cèl·lules mare en pacients afectats per malalties neurodegeneratives (Parkinson, Alzheimer, etc.), diabetis o patologies cardíaques. 

Tal com explica el professor Francesc Cebrià, que ha dirigit aquest treball científic, «els neoblasts, que són les úniques cèl·lules amb capacitat de dividir-se, són necessaris per renovar les cèl·lules que es van morin dins de la renovació fisiològica normal o homeòstasi dels teixits. Quan tallem una planària, els neoblasts són igualment necessaris per regenerar tots els teixits i òrgans amputats». 

«Encara no se sap com aquests progenitors acaben diferenciant-se en els diferents tipus cel·lulars», apunta Cebrià. En la gran majoria de casos, es desconeixien quines són les vies de senyalització o programes genètics que regulen aquesta diferenciació final dels diferents tipus cel·lulars a partir dels seus progenitors. Des de fa temps, se sap que els neoblasts no són una població cel·lular homogènia: alguns expressen ja factors de transcripció específics que els deriven cap a llinatges concrets. «És a dir —detalla l’expert—, ja no són neoblasts pluripotents sinó progenitors especialitzats: per exemple, progenitors que expressen els factors de transcripció sim o coe donaran lloc a determinats tipus neuronals, i s’ha postulat que progenitors que expressin els factors hnf4 o gata4/5/6 donarien lloc a cèl·lules digestives». 

La via EGFR: revelant incògnites sobre la diferenciació cel·lular 

Des de la descoberta dels factors de creixement epidèrmics (EGF) el 1962, aïllats per Stanley Cohen (premi Nobel de Medicina 1986), la ruta dels receptors de factors de creixement epidèrmics (EGFR) s’ha vinculat amb processos de proliferació cel·lular, càncer i amb el disseny de noves teràpies oncològiques. Estudis previs en les planàries suggerien que la via EGFR podria regular la diferenciació de diferents tipus cel·lulars (cèl·lules pigmentàries dels ulls, faringe, cèl·lules excretores o diferents tipus neuronals, etc.). No obstant això, encara no se’n té cap evidència definitiva i són moltes les incògnites obertes sobre els mecanismes de diferenciació de les diverses cèl·lules progenitores en tipus cel·lulars concrets. 

Aquest és el primer estudi científic que demostra el paper fonamental de la via dels EGFR en la diferenciació final d’un tipus cel·lular concret: en aquest cas, les cèl·lules del sistema digestiu. Per obtenir els resultats, els experts han combinat experiments d’interferència d’ARN (ARNi) per silenciar la funció dels gens i marcatges amb l’etinil-desoxiuridina (EdU), amb l’objectiu de conèixer el destí final de les cèl·lules descendents dels neoblasts. 

Fins ara, altres treballs havien identificat alguns gens importants per a la regeneració del sistema digestiu. Però segons explica la investigadora Sara Barberán, primera autora de l’estudi, «en aquells casos, no s’havia pogut determinar a quin nivell actuaven aquests gens». «En el nostre cas —continua—, es demostra per primera vegada que la via EGFR és important per regenerar i mantenir el sistema digestiu, i que, a més, és absolutament necessària perquè les cèl·lules progenitores del sistema digestiu puguin diferenciar-se en cèl·lules digestives madures». 

L’equip de la Universitat de Barcelona ha caracteritzat la funció del gen Smed-egfr-1 en la via dels EGFR en les planàries, que està constituïda per 9 lligands tipus EGF i 6 receptors (EGFR). «El que hem constatat primer —explica Barberán— és que quan se silencia el gen Smed-egfr-1, les cèl·lules del sistema digestiu que van morint pel recanvi natural del teixit no poden ser reemplaçades per cèl·lules noves. Per això, en poques setmanes, el sistema digestiu va degenerant». Això passa perquè els progenitors d’aquest llinatge no poden diferenciar-se i s’acumulen fora del sistema digestiu. «Durant la regeneració d’aquest teixit succeeix el mateix», assegura la investigadora. 

Estudiant receptors i lligands a la via EGFR 

A més de caracteritzar la funció del gen Smed-egfr-1, els experts també van poder determinar que l’Smed-nrg-1 podria ser el lligand que facilitaria la diferenciació dels progenitors del sistema digestiu. Segons explica Barberán, «se sap que l’Smed-nrg-1 mostra homologia amb lligands tipus EGF d’altres organismes. De manera destacada, quan fem experiments d’ARNi per silenciar el gen Smed-nrg-1, veiem que les planàries tenen els mateixos defectes que quan se silencia el gen Smed-egfr-1. És a dir, les planàries no poden ni regenerar ni mantenir el sistema digestiu, i això passa perquè els progenitors no poden diferenciar-se completament i s’acumulen en el parènquima fora del sistema digestiu», apunten els autors. 

El nou estudi dels experts de la UB i l’IBUB és clau per constatar el paper del receptor Smed-egfr-1 i el possible lligand Smed-nrg-1 en la diferenciació dels progenitors del sistema digestiu. «Però en les planàries, la via dels EGFR consisteix en 9 lligands i 6 receptors. Per tant, ara caldrà veure si els altres receptors i lligands tenen també un paper en la diferenciació d’altres poblacions de cèl·lules progenitores», apunten els autors. Per això, ara estan estudiant el receptor Smed-egfr-3, que s’expressa en el sistema nerviós central, per veure si també té un paper en la diferenciació de les cèl·lules progenitores de les diferents poblacions neuronals d’aquests animals. Si fos així, es podria concloure que la via EGFR pot tenir una funció general com a mitjancera de la diferenciació cel·lular en les planàries.♦

Fotografia: Els experts Francesc Cebrià i Sara Barberàn, del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).