Descobert el funcionament de l’enzim que emmagatzema l’energia del cos humà

Científics de les Universitats d’Oxford, Southampton, Barcelona, Girona i ICREA han observat l’interior de l’enzim després de tractar-lo amb pal·ladi.

 Científics de les universitats d’Oxford, Southampton, Barcelona, Girona i  l’Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) de Barcelona han estudiat la formació del glicogen, la molècula encarregada de l’emmagatzematge d’energia en humans, animals i fongs. L’equip s’ha centrat en la glicogenina, l’enzim que transforma molècules de glucosa en glicogen, i ha revelat de quina manera treballa. Els resultats de la seva recerca s’han publicat a la revista NATURE.

L’única informació descrita fins ara era que la glicogenina s’embolcallava amb molècules de glucosa. Aquest ‘vestit’ de molècules impedia obtenir més dades sobre la reacció que té lloc dins seu interior. Ara, els responsables de l’estudi han descobert que, tractant l’enzim amb pal·ladi, es pot observar el seu interior i veure l’efecte dels diferents ‘vestits’ de molècules sobre la reacció.

Els investigadors han complementat els resultats amb un estudi de química computacional i simulacions de dinàmica molecular per obtenir imatges de la glicogenina amb la seva ‘roba’. El resultat és, segons ells, “molt sorprenent”: han constatat que el procés de creació i creixement del glicogen és molt flexible en els seus inicis i que es torna més precís quan s’avança la reacció.♦

NATURE Abstract

Palladium-mediated enzyme activation suggests multiphase initiation of glycogenesis

Biosynthesis of glycogen, the essential glucose (and hence energy) storage molecule in humans, animals and fungi¹, is initiated by the glycosyltransferase enzyme, glycogenin (GYG). Deficiencies in glycogen formation cause neurodegenerative and metabolic disease^2,3,4, and mouse knockout⁵ and inherited human mutations⁶ of GYG impair glycogen synthesis. GYG acts as a ‘seed core’ for the formation of the glycogen particle by catalysing its own stepwise autoglucosylation to form a covalently bound gluco-oligosaccharide chain at initiation site Tyr 195. Precise mechanistic studies have so far been prevented by an inability to access homogeneous glycoforms of this protein, which unusually acts as both catalyst and substrate. Here we show that unprecedented direct access to different, homogeneously glucosylated states of GYG can be accomplished through a palladium-mediated enzyme activation ‘shunt’ process using on-protein C–C bond formation. Careful mimicry of GYG intermediates recapitulates catalytic activity at distinct stages, which in turn allows discovery of triphasic kinetics and substrate plasticity in GYG’s use of sugar substrates. This reveals a tolerant but ‘proof-read’ mechanism that underlies the precision of this metabolic process. The present demonstration of direct, chemically controlled access to intermediate states of active enzymes suggests that such ligation-dependent activation could be a powerful tool in the study of mechanism.♦