Atorgat el Premi Nobel de Fisiologia / Medicina 2024 conjuntament a Victor Ambros i Gary Ruvkun per al descobriment del microARN i el seu paper en la regulació gènica post-transcripcional
Victor Ambros i Gary Ruvkun, Premi Nobel de Medicina 2024
El Premi Nobel d’enguany reconeix a dos científics pel seu descobriment d’un principi fonamental que regula com es regula l’activitat gènica.
La informació emmagatzemada als nostres cromosomes es pot comparar amb un manual d’instruccions per a totes les cèl·lules del nostre cos. Cada cèl·lula conté els mateixos cromosomes, de manera que cada cèl·lula conté exactament el mateix conjunt de gens i exactament el mateix conjunt d’instruccions. No obstant això, diferents tipus de cèl·lules, com les cèl·lules musculars i nervioses, tenen característiques molt diferents. Com sorgeixen aquestes diferències? La resposta es troba en la regulació gènica, que permet a cada cèl·lula seleccionar només les instruccions pertinents. Això garanteix que només el conjunt correcte de gens estigui actiu en cada tipus de cèl·lula.
Victor Ambros i Gary Ruvkun estaven interessats en com es desenvolupen els diferents tipus de cèl·lules. Van descobrir microRNA, una nova classe de molècules d’ARN minúscules que tenen un paper crucial en la regulació gènica. El seu descobriment innovador va revelar un principi completament nou de regulació gènica que va resultar essencial per als organismes pluricel·lulars, inclosos els humans. Ara se sap que el genoma humà codifica més de mil microRNAs. El seu sorprenent descobriment va revelar una dimensió completament nova de la regulació gènica. Els microARN estan demostrant ser fonamentalment importants per a com es desenvolupen i funcionen els organismes.
Regulació essencial
El Premi Nobel d’enguany se centra en el descobriment d’un mecanisme regulador vital utilitzat a les cèl·lules per controlar l’activitat dels gens. La informació genètica flueix de l’ADN a l’ARN missatger (ARNm), mitjançant un procés anomenat transcripció, i després a la maquinària cel·lular per a la producció de proteïnes. Allà, els ARNm es tradueixen de manera que les proteïnes es fan segons les instruccions genètiques emmagatzemades a l’ADN. Des de mitjans del segle XX, diversos dels descobriments científics més fonamentals han explicat com funcionen aquests processos.
Els nostres òrgans i teixits consisteixen en molts tipus de cèl·lules diferents, totes amb informació genètica idèntica emmagatzemada al seu ADN. Tanmateix, aquestes diferents cèl·lules expressen conjunts únics de proteïnes. Com és possible això? La resposta rau en la regulació precisa de l’activitat gènica de manera que només el conjunt correcte de gens estigui actiu en cada tipus de cèl·lula específic. Això permet, per exemple, que les cèl·lules musculars, les cèl·lules intestinals i diferents tipus de cèl·lules nervioses realitzin les seves funcions especialitzades. A més, l’activitat gènica s’ha d’ajustar contínuament per adaptar les funcions cel·lulars a les condicions canviants del nostre cos i entorn. Si la regulació gènica va malament, pot provocar malalties greus com el càncer, la diabetis o l’autoimmunitat. Per tant, entendre la regulació de l’activitat gènica ha estat un objectiu important durant moltes dècades.
1. El flux d’informació genètica de l’ADN a l’ARNm a les proteïnes. La informació genètica idèntica s’emmagatzema a l’ADN de totes les cèl·lules del nostre cos. Això requereix una regulació precisa de l’activitat gènica i de manera que només el conjunt correcte de gens estigui actiu en cada tipus de cèl·lula específic.
A la dècada de 1960, es va demostrar que les proteïnes especialitzades, conegudes com a factors de transcripció, poden unir-se a regions específiques de l’ADN i controlar el flux d’informació genètica determinant quins ARNm es produeixen. Des d’aleshores, s’han identificat milers de factors de transcripció i durant molt de temps es va creure que s’havien resolt els principals principis de la regulació gènica. Tanmateix, l’any 1993, els premis Nobel d’enguany van publicar troballes inesperades que descriuen un nou nivell de regulació gènica, que va resultar ser molt significatiu i conservat al llarg de l’evolució.
La investigació sobre un petit cuc condueix a un gran avenç
A finals de la dècada de 1980, Victor Ambros i Gary Ruvkun van ser becaris postdoctorals al laboratori de Robert Horvitz, que va rebre el Premi Nobel l’any 2002, juntament amb Sydney Brenner i John Sulston. Al laboratori d’Horvitz, van estudiar un cuc rodó relativament modest d’1 mm de llarg, C. elegans. Malgrat la seva petita mida, C. elegans posseeix molts tipus de cèl·lules especialitzades, com ara cèl·lules nervioses i musculars que també es troben en animals més grans i complexos, el que el converteix en un model útil per investigar com es desenvolupen i maduren els teixits en organismes pluricel·lulars. Ambros i Ruvkun estaven interessats en gens que controlen el moment d’activació de diferents programes genètics, assegurant que es desenvolupin diversos tipus de cèl·lules en el moment adequat. Van estudiar dues soques mutants de cucs, lin-4 i lin-14, que mostraven defectes en el moment d’activació dels programes genètics durant el desenvolupament. Els premiats volien identificar els gens mutats i comprendre la seva funció. Ambros havia demostrat anteriorment que el gen lin-4 semblava ser un regulador negatiu del gen lin-14. Tanmateix, es desconeixia com es va bloquejar l’activitat lin-14. Ambros i Ruvkun estaven intrigats per aquests mutants i la seva relació potencial i es van proposar resoldre aquests misteris.
2. (A) C. elegans és un organisme model útil per entendre com es desenvolupen els diferents tipus de cèl·lules. (B) Ambros i Ruvkun van estudiar els mutants lin-4 i lin-14. Ambros havia demostrat que la lin-4 semblava ser un regulador negatiu de la lin-14. (C) Ambros va descobrir que el gen lin-4 codificava un petit ARN, microRNA, que no codificava per a una proteïna. Ruvkun va clonar el gen lin-14 i els dos científics es van adonar que la seqüència de microRNA lin-4 coincideix amb una seqüència complementària de l’ARNm lin-14.
Després de la seva investigació postdoctoral, Victor Ambros va analitzar el mutant lin-4 al seu recent laboratori de la Universitat de Harvard. El mapatge metòdic va permetre la clonació del gen i va donar lloc a una troballa inesperada. El gen lin-4 va produir una molècula d’ARN inusualment curta que la va crear un codi per a la producció de proteïnes. Aquests resultats sorprenents van suggerir que aquest petit ARN de la lin-4 era responsable d’inhibir la lin-14. Com podria funcionar això?
Paral·lelament, Gary Ruvkun va investigar la regulació del gen lin-14 al seu laboratori recentment establert a l’Hospital General de Massachusetts i a la Harvard Medical School. A diferència de com es sabia que funcionava la regulació gènica, Ruvkun va demostrar que no és la producció d’ARNm a partir de la lin-14 la que és inhibida per la lin-4. La regulació semblava produir-se en una etapa posterior del procés d’expressió gènica, mitjançant l’aturada de la producció de proteïnes. Els experiments també van revelar un segment de l’ARNm de lin-14 que era necessari per a la seva inhibició per lin-4. Els dos premiats van comparar les seves troballes, cosa que va donar lloc a un descobriment innovador. La seqüència curta de lin-4 va coincidir amb seqüències complementàries al segment crític de l’ARNm de lin-14. Ambros i Ruvkun van realitzar més experiments que van demostrar que el microARN lin-4 desactiva la lin-14 en unir-se a les seqüències complementàries del seu ARNm, bloquejant la producció de proteïna lin-14. S’havia descobert un nou principi de regulació gènica, mediat per un tipus d’ARN desconegut anteriorment, el microARN! Els resultats es van publicar l’any 1993 en dos articles a la revista Cell.
Els resultats publicats es van rebre inicialment amb un silenci gairebé ensordidor per part de la comunitat científica. Tot i que els resultats van ser interessants, el mecanisme inusual de regulació gènica es va considerar una peculiaritat de C. elegans, probablement irrellevant per als humans i altres animals més complexos. Aquesta percepció va canviar l’any 2000 quan el grup de recerca de Ruvkun va publicar el seu descobriment d’un altre microARN, codificat pel gen let-7. A diferència de lin-4, el gen let-7 estava molt conservat i present a tot el regne animal. L’article va despertar un gran interès i durant els anys següents es van identificar centenars de microARN diferents. Avui sabem que hi ha més de mil gens per a diferents microRNAs en humans, i que la regulació gènica per microRNA és universal entre els organismes pluricel·lulars.
3. Ruvkun va clonar let-7, un segon gen que codifica un microARN. El gen es conserva en evolució, i ara se sap que la regulació del microARN és universal entre els organismes pluricel·lulars.
A més del mapeig de nous microRNAs, experiments de diversos grups de recerca van dilucidar els mecanismes de com es produeixen i lliuraven els microRNAs a seqüències diana complementàries en ARNm regulats. La unió del microARN condueix a la inhibició de la síntesi de proteïnes o a la degradació de l’ARNm. Curiosament, un únic microARN pot regular l’expressió de molts gens diferents i, per contra, un sol gen pot ser regulat per múltiples microRNAs, coordinant i ajustant així xarxes senceres de gens.
La maquinària cel·lular per produir microRNAs funcionals també s’utilitza per produir altres petites molècules d’ARN tant en plantes com en animals, per exemple, com a mitjà per protegir les plantes contra infeccions per virus. Andrew Z. Fire i Craig C. Mello, guardonats amb el Premi Nobel l’any 2006, van descriure la interferència de l’ARN, on les molècules específiques d’ARNm s’inactiven afegint ARN de doble cadena a les cèl·lules.
ARN diminuts amb una profunda importància fisiològica
La regulació gènica per microRNA, revelada per primera vegada per Ambros i Ruvkun, fa centenars de milions d’anys que funciona. Aquest mecanisme ha permès l’evolució d’organismes cada cop més complexos. Sabem per la investigació genètica que les cèl·lules i els teixits no es desenvolupen normalment sense microARN. La regulació anormal del microARN pot contribuir al càncer, i s’han trobat mutacions en els gens que codifiquen microRNAs en humans, causant condicions com la pèrdua auditiva congènita, trastorns oculars i esquelètics. Les mutacions en una de les proteïnes necessàries per a la producció de microARN donen lloc a la síndrome DICER1, una síndrome rara però greu vinculada al càncer en diversos òrgans i teixits.
El descobriment seminal d’Ambros i Ruvkun en el petit cuc C. elegans va ser inesperat i va revelar una nova dimensió de la regulació gènica, essencial per a totes les formes de vida complexes.
4. El descobriment seminal dels microRNAs va ser inesperat i va revelar una nova dimensió de la regulació gènica.
+++
Publicacions clau
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556
+++
Els protagonistes
Victor Ambros va néixer l’any 1953 a Hanover, New Hampshire, EUA. Es va doctorar a l’Institut Tecnològic de Massachusetts (MIT), Cambridge, MA, l’any 1979, on també va fer recerca postdoctoral 1979-1985. Es va convertir en investigador principal a la Universitat de Harvard, Cambridge, MA el 1985. Va ser professor a la Dartmouth Medical School de 1992 a 2007 i ara és professor Silverman de Ciències Naturals a la Universitat de Massachusetts Medical School, Worcester, MA.
Gary Ruvkun va néixer a Berkeley, Califòrnia, EUA el 1952. Es va doctorar a la Universitat de Harvard el 1982. Va ser becari postdoctoral al Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, 1982-1985. El 1985 es va convertir en investigador principal de l’Hospital General de Massachusetts i de la Harvard Medical School, on ara és professor de genètica.
+++
Il·lustracions: © El Comitè Nobel de Fisiologia o Medicina. Il·lustrador: Mattias Karlén.